Après une formation en médecine et constatant que la recherche était la voie vers l’amélioration de la thérapie, il a étudié en vue d’obtenir un doctorat en immunologie à l’Institut Walter et Eliza Hall de Melbourne auprès du professeur Sir Gus Nossal. Il a appris à optimiser les réponses immunitaires en culture de tissus et a également étudié de puissants médiateurs intercellulaires, des molécules éventuellement identifiées comme les cytokines, l’auto-immunité et l’immunorégulation. En 1983, tout en travaillant à l’Unité d’immunologie tumorale d’Av Mitchison à l’ICRF, au Collège universitaire de Londres, et en réfléchissant aux nouvelles observations sur le CMH de classe II régulé positivement dans les sites locaux d’auto-immunité (p. ex. la thyroïde), il a émis l’hypothèse que cela reflétait une augmentation de la présentation d’antigène. Étant donné que les cytokines, notamment les interférons, régulent positivement les antigènes CMH, il a émis en 1983 l’hypothèse que la présentation de cytokines et d’antigènes régulées positivement est une étape clé dans l’apparition d’une maladie auto-immune chronique. Il s’agissait d’une hypothèse vérifiable, et celle-ci a été vérifiée avec succès sur la thyroïdite de Grave vers 1985-1986. Cela a mené à une collaboration avec Ravinder Maini, un déménagement à l’Institut Kennedy et l’étude de ce qui constituaient les cytokines critiques dans la maladie auto-immune humaine la plus accessible, la polyarthrite rhumatoïde. De nouvelles méthodes ont été élaborées pour évaluer quelles cytokines sont produites localement, faisant ressortir que de nombreuses cytokines pro-inflammatoires sont produites. Afin de déterminer ce qui constituait la meilleure cible, il a analysé la régulation des cytokines dans le tissu synovial dissocié de la polyarthrite rhumatoïde et trouvé que le blocage de la TNF régulait à la baisse l’IL-1 et d’autres cytokines pro-inflammatoires, ce qui indique que la TNF était la cible thérapeutique longuement recherchée. Cela a été validé dans l’arthrite de la souris, avec un traitement administré après l’apparition de la maladie. Il était donc justifié de procéder à un essai clinique de validation de principe de la thérapie anti-TNF, et Sir Marc a été un chef de file, avec son collègue le professeur Sir Ravinder Maini, de cet essai et d’autres essais cliniques subséquents qui ont conduit à l’approbation de la thérapie anti-TNF pour la polyarthrite rhumatoïde. Cette réussite et celles des essais d’autres anticorps contre la TNF ont fait en sorte que les anti-TNF ont été la classe de médicaments la plus vendue à partir de 2012. Sir Marc a succédé à Ravinder Maini au poste de directeur de l’Institut de rhumatologie Kennedy en 2002. Ces travaux ont mené à son élection à diverses académies nationales des sciences (p. ex., la Société royale, l’Académie australienne des sciences et l’Académie nationale des sciences des États-Unis, et à l’obtention de plusieurs prix prestigieux, la plupart du temps avec son collègue Sir Ravinder Maini, par exemple le Prix Crafoord de l’Académie royale de Suède, le Prix Albert Lasker de recherche médicale clinique, le Prix Ernst Schering et le Prix Paul Janssen.